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FGF成纤维细胞生长因子的信号通路小分子化合物
干细胞搜网 / 2014-07-17

干细胞搜平台代理基因工程类和天然产物类生物制品(EGF冻干粉、aFGF、表皮生长因子、重组人表皮生长因子、表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、细胞生长因子、复合生长因子、细胞因子、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂、美兮生长因子)的研究、开发、生产与销售。

 

FGF与存在于细胞表面的FGFRs结合,将信号传递到胞内。FGFR有4种基因型,同是一种跨膜蛋白质,主要由3个部分组成:即胞外段、跨膜区和胞内段。胞外段为配体结合区,包括2个或3个免疫球蛋白样功能区。根据FGFRs选择性拼接的差异,目前已知存在7种 受体 蛋白的亚型结构。如FGFR1有FGFR1b,1c,2b,2c,3b,3c,4 7种,各自均有不同的配体特异性。同样FGFR2也可产生FGFR2-Ⅲb和FGFR2-Ⅲc两种受体亚型。FGFR2-Ⅲb主要在上皮细胞中表达,FGFR2-Ⅲ c主要在间质细胞中表达。间质细胞表达的FGF7和FGF10能特异性地激活FGFR2- Ⅲb,而FGF2、FGF4、FGF6、FGF8和FGF9则特异性激活FGFR2-Ⅲc,这种结合的 特异性与细胞膜环境和硫酸乙酰肝素有关〔16〕。其中,FGF10与FGFR2Ⅲb有较高的 亲和力,是特异性配体。当FGFR2胞外段发生点突变(S252W)时,促使FGF7和FGF10激活FGF R2-Ⅲc和FGF2、FGF6、FGF9激活FGFR2-Ⅲb,导致表达这些配体的 细胞自分泌信号激活。


  与多数生长因子受体一样,FGFRs都是酪氨酸激酶型受体,在与配体结合后发生二聚体化,从而激活酪氨酸激酶,在激活Shc/Frs-Raf/MAPKKK-MAPKK-MAPK通路的基础上,通过大量释放磷脂酶C (PLC )、蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3 -激酶系统(IP3 K)和Ca2+,向细胞内传递信号。目 前,对细胞内 FGF-FGFR系统下游其他信号的传递作用仍所知甚少,有待研究揭示。


   胞外基质对FGF的调节作用:FGF与肝素和硫酸肝素等酸性多糖结合。这些酸性多糖不仅能提高FGFs的热稳 定性和对蛋白酶解(proteolysis)的抵抗性,也能起到浓集和释放FGFs等作用。最近研究显示,FGFs与酸性多糖结合可提高与FGFRs的亲和力和稳定性。而且,通过结构研究,已经 明确了 FGFs 与FGFRs 和酸性多糖的结合部位。目前已知23种FGFs均分别作用 于硫酸乙酰肝素(HSPG)链的不同特异性部位,并通过选择性形成FGFRs-FGFs-HS(硫酸乙酰肝素)复合体以调控生长因子浓度及其信号传递,由此证实酸性多糖 是FGFs 信号的必需因子。


   FGF拮抗剂的调节:属于Wnt、Bmp和Hedgehog家族等分泌性信号分子存在分泌性拮抗剂,通过信号和拮抗剂的双 调节(dual regulation)作用精细而巧妙地控制各自的信号系统〔19〕。最早被确 认的FGFs拮抗剂是来自果蝇的sprouty(spry)。起初曾认为spry是一种分泌性信号,其后的 研究证实spry是一种与细胞膜内侧结合的胞内蛋白质,spry 通过阻碍Ras信号传递来阻断FG Fs 信号。随后,spry也在脊椎动物得到确认。研究显示,spry表达受FGFs 信号的诱导,如肢芽形成区域spry过表达将阻碍肢芽形成。


      庞大的FGF家族成员是对多种细胞显示多样生理和(或)药理作用的多能信号分子。随着FGFs基因组工程的完成和蛋白组工程(结构、功能和作用机制)的研究深入,作为细胞增殖因子、血管形成因子、神经营养因子、形态发生因子、组织修复-再生因子的FGFs,有望在发育学、生理学和临床药理学方面作出贡献。

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